I型干扰素（IFN-I）在肿瘤免疫中扮演矛盾角色——急性高剂量发挥抗肿瘤作用，而慢性低剂量却促进癌症发展。这种"双刃剑"效应背后的核心机制尚未阐明，尤其缺乏对下游干扰素刺激基因（ISG）功能的理解。
2025年7月2日，发表在Cell Reports题为OASL enhances mRNA translation and reprograms lipid metabolism to promote cancer progression的研究论文报道了寡聚腺苷酸合成酶样（OASL）是介导IFN-Is促肿瘤作用的关键ISG。
I型干扰素（IFN-Is）是慢性炎症性疾病中肿瘤与免疫系统相互作用的核心调节因子，这类炎症状态被确认为肿瘤易感条件。IFN-Is作为分泌蛋白，通过与特异性受体IFNAR1/2结合，诱导干扰素刺激基因（ISGs）的上调。尽管IFN-I的抗肿瘤作用已被长期认知，但其临床应用受限于副作用和疗效不足。IFN-I对肿瘤的效应取决于刺激强度与持续时间：强急性暴露可驱动生长阻滞与凋亡，而慢性低浓度暴露则赋予关键促生存优势。
最新研究表明，细胞持续暴露于低水平IFN-I可导致特定ISGs的稳态表达，这些基因介导促肿瘤表型，包括：促进上皮-间质转化、增强转移能力、保护癌细胞免于凋亡、介导免疫逃逸、诱导治疗抵抗、赋予肿瘤干细胞特性。近期发现，部分鼻咽癌（NPC）恶性细胞具有上皮-免疫细胞双重特征，其核心免疫标志由特定ISGs主导。值得注意的是，约25%的癌症与慢性炎症相关，但介导IFN-IFNAR1促肿瘤功能的关键因子尚未阐明。
近期报道指出，IFN-I-IFNAR1轴通过抑制胆固醇和脂肪酸（FA）的从头合成、上调脂质摄取、促进FA氧化及氧化磷酸化（OxPhos）来重编程细胞脂代谢。尽管多种FA合成酶在肿瘤中转录上调，但IFN-I-IFNAR1介导的脂代谢重编程对肿瘤发生的贡献尚未明确，且IFN-Is通过调控mRNA翻译实现代谢重编程的作用未见报道。
人寡腺苷酸合成酶（OASs）由ISGs家族编码，以合成2′-5′寡腺苷酸为特征。OAS样蛋白（OASL）作为OAS家族成员，虽保留OASL结构域但缺失酶活性。既往研究主要聚焦其依赖RIG-I或cGAS的抗病毒功能。最新发现OASL可通过相分离液滴支架RIPK3-ZBP1复合体促进坏死性凋亡介导的抗病毒免疫，并能维持内皮一氧化氮合酶mRNA稳定性以抗动脉粥样硬化。此外，OASL可作为自身免疫病和慢性感染的生物标志物，但其在肿瘤发生中的生物学功能仍属未知。
本研究首次揭示OASL是介导IFN-Is促肿瘤效应的关键ISG。该蛋白通过直接结合核糖体形成ISG相关核糖体复合物，全局增强mRNA翻译起始，并优先选择脂代谢相关mRNA进行翻译，从而驱动FA代谢重编程。FA的异常积累促进OASL依赖的肿瘤进展，而FA合成抑制剂有望成为新型治疗策略。该发现揭示了OASL通过翻译调控脂代谢促进肿瘤进展的全新功能机制。
核心发现
1. OASL作为促癌因子的临床证据
RNA-seq筛选发现OASL是鼻咽癌最显著上调的ISG（图1A-B），其表达在12种实体瘤中普遍升高。临床生存分析证实，OASL高表达患者总生存期显著缩短，且为独立风险因子（图1J）。功能上，敲低OASL抑制细胞增殖（图1F）及裸鼠成瘤能力；而肠道特异性过表达OASL加速AOM/DSS诱导的结直肠癌发生（图2I-J）。
图1. OASL是人类癌症中主要的ISG上调因子，其上调与癌症患者的不良预后有关
2. OASL-RPS3A互作调控翻译起始
免疫共沉淀联合质谱鉴定OASL直接结合核糖体蛋白RPS3A（图3A），结合域定位于203-349氨基酸，结合常数Kd=4.3μM（图3J）。
图3. OASL与翻译机制中的蛋白质相互作用
该互作促进eIF3B-eIF4E复合物组装（图4C-D），导致多聚体比例显著增加（图5A-C）。新生蛋白合成实验（HPG掺入）证实OASL过表达使翻译效率提高40%（图5D-E）。
图5. OASL可促进癌细胞中mRNA的翻译
3. 脂代谢重编程的分子基础
RNC-seq分析揭示OASL特异性提升脂代谢mRNA翻译效率（Translation Ratio）：ACSL5（脂肪酸活化酶）提升8.2倍，ACOT1（酰基辅酶A水解酶）提升5.1倍，CROT（肉碱转运蛋白）提升3.7倍（图6C）。
代谢表型验证显示：长链酰基肉碱积累300%（脂质质谱，图6F）；基础氧消耗速率（OCR）提高45%，最大呼吸能力增强60%（图6H）；ACSL5沉默完全逆转上述表型（图7D）。
图6. OASL可增强与脂质代谢相关的mRNA翻译，从而重新规划FA代谢
4. IFN-I-OASL轴的治疗脆弱性
IFNAR1敲低抑制OASL表达及脂代谢重编程，该效应可被OASL回补拯救（图7A-C）。关键的是，OASL高表达肿瘤对脂肪酸合成抑制剂Orlistat敏感性显著增强（图7E），揭示靶向代谢通路的精准治疗潜力。
图7. OASL对IFN介导的脂质代谢重编程至关重要
学术贡献与临床意义
本研究首次阐明慢性IFN-I信号通过OASL-RPS3A轴介导促癌作用的完整机制，解决了领域内长期存在的干扰素功能悖论。其创新性体现在揭示ISG通过物理结合核糖体特异性调控代谢相关mRNA翻译的新模式，并确立ACSL5为代谢重编程的关键效应分子。在转化医学层面，OASL表达水平可作为炎症相关癌症的预后生物标志物，而靶向OASL-RPS3A互作界面（203-349aa区域）、ACSL5酶活性或脂肪酸合成通路（如Orlistat）为精准治疗提供新策略。
未解决问题与未来方向
OASL选择性识别脂代谢mRNA的结构基础尚未明确，需探究其是否依赖5'UTR特定二级结构或RNA结合蛋白协同作用。肿瘤微环境中OASL对免疫细胞代谢重编程的影响亦未阐明。此外，人体内源性OASL活性调控因子的鉴定将为靶向治疗提供新思路。本研究为炎症相关肿瘤的进展机制建立了"翻译-代谢"调控新范式，奠定了靶向干预的理论基础。
