当地时间10月6日，瑞典卡罗琳医学院宣布，将2025年诺贝尔生理学或医学奖授予国科学家Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell、和日本科学家Shimon Sakaguchi，以表彰他们在外周免疫耐受机制方面的开创性发现。获奖者将评分1100万瑞典克朗奖金。
三位科学家的研究形成完美科学接力：
1995 年，Shimon Sakaguchi打破"中枢耐受唯一论"，首次鉴定出具有免疫抑制功能的调节性T细胞（Treg）亚群，证实其是外周组织防止自身免疫攻击的"维和部队"。
2001年，Brunkow与Ramsdell在自身免疫病模型小鼠中发现，Foxp3基因突变会导致Treg功能缺陷，引发多器官自身免疫病变，人类同源基因突变则导致致命性IPEX综合征。
2003年，坂口志文团队最终证实，FOXP3是Treg发育与功能的"主控基因"，这一发现将细胞表型与分子机制完美衔接，开启了Treg生物学研究的新时代。
三位科学家共同阐明了Treg以及其关键转录因子FOXP3在维持免疫自稳中的核心作用，奠定了现代免疫调控学的基石。
人体免疫系统由先天性屏障、固有免疫细胞和适应性免疫组成，其中T细胞是适应性免疫的核心执行者。T 细胞通过T?细胞受体（TCR）识别抗原，并在CD4+与CD8+两大亚群中分别承担帮助性与细胞毒性功能。正常情况下，活化的效应T细胞能够清除病原体或肿瘤细胞，但若缺乏适当的制约，免疫反应会失控，导致自身组织被误伤。
图1. T细胞如何发现病毒
当T细胞在胸腺中成熟时，能够筛选并淘汰机体自身/内源性蛋白T细胞，这一过程被称为"中枢免疫耐受"。
图2. T细胞的筛选
Shimon Sakaguchi发现调节性T细胞
在20世纪80年代，有学者推测体内还存在一种被称为"抑制性T细胞"的特殊细胞群。他们认为这类细胞能够清除那些在胸腺筛选过程中"漏网"的自身反应性T细胞。然而，在当时该假设并未得到广泛认可，相关研究领域也逐渐陷入停滞。当时在日本名古屋市爱知县癌症中心研究所工作的Shimon Sakaguchi受到其同事早期一项矛盾实验结果的启发。为探究胸腺在T细胞发育中的作用，他通过手术切除了新生小鼠的胸腺。原本推测这些小鼠将会发育出更少的T细胞，并拥有较弱的免疫系统。然而，若在小鼠出生三天后实施手术，其免疫系统反而会过度激活甚至失控，导致小鼠出现一系列自身免疫性疾病。
为深入探究这一现象，Shimon Sakaguchi在20世纪80年代初从遗传背景相同的小鼠体内分离出已成熟的T细胞，并将其注射给切除胸腺的小鼠，发现可以保护它们免受自身免疫疾病的侵害。表明存在某种能够保护小鼠免受自身免疫性疾病侵害的T细胞。
图3. 启发Shimon Sakaguchi的实验
这一发现及其他类似实验结果使Shimon Sakaguchi确信，免疫系统中必然存在某种"制约机制"，能够抑制其他T细胞活性并将其控制在安全范围内的细胞群体。但究竟是何种种类的细胞承担着这一重任？
1995年，Shimon Sakaguchi在向世界揭示了一类全新的T细胞——Treg，他论证了这类具有免疫抑制功能的T细胞不仅表面携带CD4，还特异性地表达一种名为CD25的膜蛋白。Shimon Sakaguchi通过一组缺乏T细胞的小鼠实验证实，表面携带CD25的T细胞具有防御自身免疫性疾病的作用。当他给这些小鼠注射去除CD25分子的CD4阳性T细胞时，小鼠会发展出严重的自身免疫性疾病；而若同时注入携带CD25的细胞群，则小鼠能维持健康状态。
图4. Shimon Sakaguchi发现全新的T细胞——调节性T细胞（Treg）
Mary E. Brunkow和Fred Ramsdell发现FOXP3基因
位于美国华盛顿州博塞尔的Celltech Chiroscience生物技术公司是专注于自身免疫性疾病药物研发的公司，作为职员的Mary E. Brunkow和Fred Ramsdell注意到一种名为“scurfy”的小鼠品系，这些小鼠出生时出现了皮肤鳞屑、皲裂，脾脏和淋巴腺极度肿大的症状，且仅能存活数周。经过研究发现，该疾病是由小鼠X染色体突变引起的，而这种“scurfy”突变会导致小鼠的T细胞攻击自身器官，导致组织受损，引发了免疫系统的全面"叛乱"。
Mary E. Brunkow和Fred Ramsdell意识到若能揭示 “scurfy” 小鼠发病的分子机制，将为揭开自身免疫性疾病的起源提供关键线索！因此，他们决定深入探索 “scurfy” 小鼠突变的基因，并最终成功定位了scurfy突变基因，该基因与一组名为叉头框（FOX）基因相似，这些基因能够调节其他基因的活性从而影响细胞发育。他们将这个新发现的基因命名为FOXP3。
图5. Mary E. Brunkow和Fred Ramsdell发现了scurfy突变
Treg的调节机制
FOXP3基因在Treg的发育过程中起着主导作用。这类特殊细胞能有效抑制其他T细胞对自身组织的错误攻击，这一机制对于实现外周免疫耐受至关重要。与此同时，Treg还能在病原体清除后促使免疫系统及时回调至静息状态，从而防止免疫反应过度持续。
图6. Treg的免疫保护机制
FOXP3在不同组织与发育阶段对Treg的调控
胸腺阶段（tTreg）：在胸腺中，具有中等亲和力的自体抗原刺激促使前体CD4+单阳性细胞上调FOXP3，形成天然调节性T细胞（tTreg）。此阶段对 FOXP3 的持续表达极为依赖，缺失会导致Treg失稳并引发全身性自身免疫。
外周诱导（pTreg）：在肠道、皮肤等外周组织，树突状细胞在TGF?β、视黄酸等信号的协同下诱导FOXP3表达，产生外周诱导的Treg（pTreg）。这些细胞在FOXP3完全表达前已具备部分抑制功能，体现了FOXP3独立的前置程序。
组织特异性功能：单细胞转录组与染色质可及性分析显示，FOXP3与组织特有转录因子（如BATF、IRF4）共同调控基因网络，使Treg在不同组织发挥差异化作用。
动态调节：在稳态条件下，成熟 Treg 可在低剂量 IL?2 环境中维持功能；而在炎症或肿瘤微环境中，FOXP3 再次成为维持抑制活性的关键，缺失会导致Treg功能衰退。
说到这儿，可能一些不太了解自身免疫性疾病的还是会有点疑惑，这份诺奖的分量在哪里？
以往治疗像系统性斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫性疾病，往往依赖于广谱免疫抑制剂，虽能缓解症状，却常常“误伤”整体免疫防御，增加感染与肿瘤风险。而三位诺奖得主对Treg细胞与FOXP3基因的揭示，为自身免疫性疾病的治疗开辟了“精准调控”的全新路径——不再是一味压制免疫系统，而是“修复其自我调节的能力”。
如今，全球已有多个基于Treg的疗法进入临床试验阶段，旨在通过体外扩增患者自身的Treg细胞并回输体内，或开发靶向FOXP3通路的药物，重建免疫平衡，当前，低剂量 IL?2、Treg细胞输注、抗CD25/CTLA?4抗体以及新兴的CAR?Treg与基因编辑技术共同构成了以FOXP3/Treg为靶点的治疗矩阵，为前沿科研人员提供了丰富的实验模型与转化路径。这不仅为亿万自身免疫病患者带来治愈的曙光，也为器官移植、过敏性疾病乃至癌症免疫治疗提供了全新的科学基础。
这份诺奖的分量，正在于它将免疫学从“对抗”引向了“对话”，让人类学会与自己的身体和解。
作为免疫学研究领域的长期参与者，AntibodySystem深受这一里程碑式发现的启发，并已在此坚实科学基础上布局了系列产品线。AntibodySystem可提供针对FOXP3的重组蛋白及特异性抗体，能够精准助力科研工作者对Treg细胞进行功能鉴定。我们坚信，赋能前沿科学研究是将诺奖成果转化为实际临床应用的关键一步，AntibodySystem将持续致力于为全球免疫学研究与转化提供高质量的产品与服务！
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