胆汁淤积性肝损伤（Cholestatic Liver Injury, CLI）由胆汁排泄障碍引发，以胆汁酸肝内过载导致肝细胞毒性、炎症和纤维化为特征，其中核受体（如LXR）信号失调是关键致病环节，但现有调控机制尚未完全明确。神经酰胺（CERs）作为鞘脂信号分子，其代谢异常与肝病密切相关，但其作用呈现双重性——早期研究认为CERs促炎促凋亡，而特定不饱和CERs（如CER(d18:1/18:1)）可能具有保护效应。碱性神经酰胺酶3（ACER3）特异性水解不饱和CERs，其在CLI中的表达调控及与LXRβ信号轴的互作机制尚不清晰。
《Nature communications》上发表了题为“Reprogramming the Tumor Immune Microenvironment with ICAM-1-Targeted Antibody?Drug Conjugates and B7-H3-CD3 Bispecific Antibodies”的研究论文。该研究旨在揭示碱性神经酰胺酶3（ACER3）及其催化产物不饱和神经酰胺CER(d18:1/18:1)在CLI中的功能，探讨CER(d18:1/18:1)是否通过激活肝X受体β（LXRβ）信号通路调控胆汁酸代谢和脂质稳态，为CLI的治疗提供新靶点。
主要实验内容及结果
临床与动物模型验证ACER3与CLI的相关性
临床样本分析：CLI患者肝组织中ACER3 mRNA和蛋白表达显著上调，且与血清CLI严重程度标志物（如总胆红素TBIL、转氨酶ALT/AST）呈正相关；其底物CER(d18:1/18:1)水平则与标志物呈负相关。
图1. CLI患者中肝脏ACER3表达上调，特异性敲除Acer3可缓解雌性小鼠CLI
动物模型：在胆管结扎（BDL）诱导的CLI雌性小鼠中，肝特异性Acer3敲除（Acer3ΔHep）显著减少肝坏死灶、降低转氨酶水平，减轻炎症因子（如Cxcl2、Ly6G）和纤维化标志物（如Col1a1、αSMA）的表达。然而，雄性小鼠中未观察到类似保护效应，提示性别差异可能与Sult2a1表达相关。
图2. 敲除Acer3可改善Sult2a1催化的BA硫酸化作用，从而缓解CLI
CER(d18:1/18:1)通过LXRβ信号通路改善胆汁酸代谢
分子机制验证：Acer3缺失或外源性补充CER(d18:1/18:1)可增加肝内CER(d18:1/18:1)水平，激活LXRβ核转位并上调磺基转移酶SULT2A1的表达，促进胆汁酸硫酸化（如CA-sulfate、TCA-sulfate生成增加），减少毒性胆汁酸在肝细胞内的积累。
图5. CER（d18：1/18：1）上调Lxrβ和Sult2a1催化的BA硫酸化以减弱CLI
细胞模型验证：在HepG2细胞中，ACER3敲低或CER(d18:1/18:1)处理可抑制石胆酸（LCA）诱导的细胞凋亡，而敲低LXRβ或SULT2A1则完全逆转该保护效应，证实CER(d18:1/18:1)-LXRβ-SULT2A1通路的核心作用。
在验证CER(d18:1/18:1)与LXRβ直接结合的实验中，作者采用表面等离子体共振（SPR）技术，将不同浓度（0、125、250、500、1000nM）的Recombinant Human NR1H2/LXRb Protein, N-His（购自AntibodySystem，货号：YHF08201）溶解于PBS后注入固定有CER(d18:1/18:1)的芯片。
结果显示，LXRβ与CER(d18:1/18:1)呈剂量依赖性结合，结合亲和力通过SPR信号响应值定量分析确认。此外，免疫共沉淀(Co-IP)实验进一步证实了CER(d18:1/18:1)与LXRβ的物理相互作用，且分子对接模拟表明CER(d18:1/18:1)优先结合LXRβ配体结合域的关键氨基酸残基（图8j-l）。
这些结果直接支持了CER(d18:1/18:1)作为LXRβ内源性配体的功能，并解释了其通过激活LXRβ信号通路调控胆汁酸代谢和脂质稳态的分子机制，为靶向ACER3-CER-LXRβ轴治疗CLI提供了实验依据。
图8. 靶向ACER3通过HepG2细胞中的CER（d18:1/18:1）-LXRβ相互作用上调SULT2A1来减弱CLI
研究意义与创新点
机制创新：首次揭示CER(d18:1/18:1)作为LXRβ内源性激动剂，通过激活SULT2A1增强胆汁酸解毒，同时恢复脂质代谢稳态。
性别差异与临床启示：尽管小鼠模型中存在性别特异性效应，但人类肝组织SULT2A1和CER代谢无性别差异，提示靶向ACER3或补充CER(d18:1/18:1)可能广泛适用于CLI患者。
治疗策略：提出抑制ACER3或外源性补充CER(d18:1/18:1)作为潜在疗法，通过LXRβ信号通路双重调控胆汁酸和脂质代谢。
本研究通过多模型系统解析了ACER3-CER(d18:1/18:1)-LXRβ轴在CLI中的核心作用，结合SPR等先进技术验证了CER(d18:1/18:1)与LXRβ的直接互作，为开发代谢重编程疗法提供了新靶点。未来研究可进一步探索ACER3抑制剂或CER类似物的临床转化潜力。
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