2025年10月，麻省理工学院科赫研究所的?mer H. Yilmaz团队在顶级期刊Nature上发表题为“Dietary cysteine enhances intestinal stemness via CD8+ T cell-derived IL-22”了一项颠覆性研究，首次揭示了膳食中的半胱氨酸（一种常见于肉类、蛋奶中的必需氨基酸），能够像“特洛伊木马”一样被肠道吸收，暗中“策反”肠道内的CD8αβ? T细胞，使其释放关键信号分子IL-22，从而大幅提升肠道干细胞的再生超能力。 这项研究不仅解开了营养调控免疫与干细胞再生的谜题，更为治疗放疗、化疗所致的肠道损伤乃至延缓肠道衰老提供了全新的“食疗”策略。
肠道作为营养物质消化和吸收的主要场所，其上皮细胞由位于隐窝底部的LGR5?肠道干细胞持续更新维持。既往研究表明，长期热量限制、高脂饮食等宏观营养变化可调控ISC功能，但特定氨基酸如何影响ISC命运及再生能力尚不明确。此外，肠道免疫微环境，尤其是CD8? T细胞和IL-22等细胞因子，在调节ISC功能中扮演重要角色，然而营养代谢如何通过特定免疫细胞亚群调控IL-22产生并影响ISC功能，仍是未解之谜。
1. 半胱氨酸显著增强ISC介导的肠道再生能力
为探究氨基酸对肠道干细胞标志物HMGCS2表达的影响，研究者系统评估了20种蛋白源性氨基酸。结果显示，半胱氨酸处理可显著诱导小肠隐窝中HMGCS2的表达。进一步构建半胱氨酸富集饮食模型（CysRD），发现尽管小鼠体重增长减缓、内脏脂肪减少，但肠道形态和基础增殖无显著变化。然而，在体外类器官形成实验中，CysRD喂养小鼠的隐窝形成类器官效率显著提高，提示半胱氨酸增强了ISC的再生潜能。
在体内辐射损伤模型中，CysRD喂养显著增加了LGR5?和OLFM4? ISC数量及BrdU?增殖细胞，并利用LGR5谱系追踪模型证实半胱氨酸处理后ISC及其子代细胞数量显著增加。此外，FITC-葡聚糖渗透性实验显示CysRD组屏障功能改善，而凋亡水平无差异，表明半胱氨酸主要通过增强增殖而非抑制凋亡来促进再生。
图1. 半胱氨酸增强肠道干细胞介导的再生功能
2. 半胱氨酸通过CD8αβ? T细胞发挥促再生作用
研究者发现CysRD喂养显著增加了隐窝内CD8? T细胞数量，尤其是CD8αβ? T细胞亚群。单细胞RNA测序进一步证实CysRD组中效应型Gzmk? CD8αβ? T细胞比例上升，且TCR克隆分析显示其发生克隆扩增。机制上，CD8αβ? T细胞的积累主要依赖于局部增殖增强，而非存活率改变或外源招募。
在Rag2?/?小鼠（缺乏成熟T、B细胞）中，半胱氨酸的促再生作用完全消失。共培养实验显示，CysRD来源的CD8αβ? T细胞显著提升ISC类器官形成能力。更重要的是，抗体清除CD8αβ? T细胞后，半胱氨酸驱动的肠道再生被显著抑制，明确了该细胞亚群在半胱氨酸作用中的必要性。
图2. 半胱氨酸驱动隐窝CD8αβ T细胞扩增并提升其增强干细胞功能的能力
3. CD8αβ? T细胞来源的IL-22是关键效应因子
通过细胞因子阵列分析，研究者发现CysRD喂养后小肠中IL-22水平显著上升。进一步实验证实IL-22主要来源于CD8αβ? T细胞，且外源性IL-22可诱导隐窝HMGCS2表达。在Il22?/?小鼠中，半胱氨酸虽仍能促进CD8αβ? T细胞扩增，但无法诱导HMGCS2表达或增强ISC再生。
为验证CD8αβ? T细胞来源的IL-22是否足以介导再生效应，研究者将野生型或Il22?/? CD8αβ? T细胞过继转移至Rag2?/?小鼠。结果显示，只有接受野生型T细胞的小鼠在CysRD喂养后表现出显著的ISC再生能力，明确IL-22是半胱氨酸–CD8αβ? T细胞轴的下游关键效应因子。
图3. 源自CD8αβ+ T细胞的IL-22介导半胱氨酸的促再生作用
4. 半胱氨酸代谢产物CoA驱动IL-22产生
代谢组学分析显示，CysRD喂养后小肠中半胱氨酸、胱氨酸及CoA水平显著上升。尽管维生素B5（泛酸）是CoA合成的另一前体，其补充未能复制半胱氨酸效应。而直接补充CoA可模拟半胱氨酸表型，包括诱导HMGCS2表达、促进CD8αβ? T细胞扩增、增强IL-22产生及STAT3磷酸化，并改善辐射后肠道修复。体外实验中，CoA处理可直接诱导CD8αβ? T细胞表达IL-22，明确了CoA在半胱氨酸–IL-22通路中的核心地位。
图4. 隐窝上皮细胞将半胱氨酸代谢为辅酶A，进而增强CD8αβ+ T细胞的IL-22生成
5. 上皮细胞胱氨酸摄取是启动再生信号的关键
为进一步解析细胞特异性机制，研究者构建了CD8? T细胞特异性（*CD8-Cre; Slc7a11*?/?）和肠上皮特异性（Villin-Cre???2; Slc7a11?/?）Slc7a11敲除小鼠。结果显示，CD8? T细胞自身缺失Slc7a11不影响半胱氨酸的促再生作用，而上皮特异性敲除则完全阻断了半胱氨酸诱导的HMGCS2表达、CD8αβ? T细胞扩增、IL-22产生及组织修复。代谢组学分析进一步证实上皮Slc7a11缺失导致胱氨酸/半胱氨酸水平急剧下降，表明上皮细胞是 dietary cystine 摄取和下游信号启动的关键场所。
图5. 上皮细胞摄取半胱氨酸是辅酶A诱导CD8αβ T细胞产生IL-22、从而促进损伤后修复的关键
本研究首次揭示了“膳食半胱氨酸 → 上皮CoA合成 → CD8αβ? T细胞扩增与IL-22产生 → ISC功能增强”这一跨细胞类型的代谢–免疫调控轴，深化了我们对营养–免疫–干细胞互作网络的理解。其创新性主要体现在三方面：
机制层面，研究明确了半胱氨酸并非通过其经典的抗氧化代谢物（如谷胱甘肽）发挥作用，而是通过CoA途径特异性调控CD8αβ? T细胞的局部增殖与IL-22分泌。这一发现扩展了CoA在免疫代谢中的功能，提示其可能作为细胞间信号分子影响旁邻免疫细胞。
细胞互作层面，研究首次将CD8αβ? T细胞确立为半胱氨酸调控ISC功能的关键中介，并揭示其通过IL-22直接增强ISC再生能力。这一发现不仅丰富了肠道免疫微环境的细胞图谱，也为理解特定T细胞亚群在组织修复中的作用提供了新视角。
区域特异性方面，研究阐明了半胱氨酸效应局限于小肠的机制：结肠中SLC7A11表达低、胱氨酸摄取能力弱，导致CoA合成与IL-22应答缺失。这一发现强调了营养感应与代谢应答的器官差异性，提示在营养干预中需考虑靶组织特性。
尽管该研究系统揭示了半胱氨酸的促再生机制，若干问题仍需深入探索。例如，CoA如何从上皮细胞释放并作用于CD8αβ? T细胞？其转运机制尚未明确。此外，半胱氨酸是否在其他组织（如皮肤、造血系统）中通过类似机制调控干细胞功能？其在衰老或病理状态（如炎症性肠病）下的作用亦值得关注。
从转化视角看，半胱氨酸补充或CoA类似物可能成为增强肠道再生、改善化疗或放疗后黏膜损伤的潜在策略。尤其在与IL-22通路激动剂或其他免疫调节剂联用时，或可协同提升疗效。然而，半胱氨酸代谢在肿瘤发生中的作用复杂，其在肿瘤干细胞中的效应需审慎评估。
总而言之，该研究通过多学科技术手段，完整揭示了膳食半胱氨酸经由上皮代谢–免疫细胞互作–干细胞功能调控的跨细胞信号通路，为营养干预促进组织修复提供了新靶点与策略，也为理解代谢–免疫–干细胞轴在生理与病理过程中的作用奠定了重要基础。
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RXX54701 Anti-RFP/Red fluorescent protein Antibody (R1A04)
RHE35909 Anti-CASP3/Caspase-3 Antibody (R3K78)
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RHF06801 Anti-HMGCS2 Antibody (R1Z03)
FHD17430 Anti-Human EPCAM Antibody (C52)
RHE27706 Anti-Phospho-STAT3 (Tyr705) Antibody (R3K42)
RHE27704 Anti-STAT3 Antibody (R3K40)
PHD57801 Anti-S6K1/RPS6KB1 Polyclonal Antibody
RHK09202 Anti-SLC7A11/xCT Antibody (R2L62)
VHC01901 InVivoMAb Anti-Human CXCL10/IP-10 (Iv0088)
FHC34012 Anti-Human CD45/PTPRC Antibody (BC8), PE
FHC27750 Anti-Human CD3 Antibody (SP34)
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FHG33810 Anti-Human CD161/KLRB1/NK1.1 Antibody (KM12.4.7)
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RGK32601 Anti-BrdU/5-BrdU Antibody (SAA0559)
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